[摘要] 瘦素（leptin）是一种由脂肪细胞分泌的肽类激素，通过与其特异性受体结合，调节生殖以及血管的生成，维持机体免疫系统的动态平衡等。近年来研究发现瘦素除上述作用外，还参与慢性阻塞性肺疾病、 肺癌、 哮喘等呼吸系统疾病的发展过程。本文就瘦素与常见肺疾病关系及其作用机制作一综述。
[关键词] 瘦素；肺疾病；作用机制
[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）16-0148-04
[Abstract] Leptin is a product of the obese （ob） gene and acts through its receptor（ob-R）. The actions of leptin extend from reproduction and angiogenesis to immune system homeostasis. Recent studies have shown that leptin may be involved in the development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease，lung cancer and asthma. Here is to make a review on the relationship and mechanisms between leptin and pulmonary diseases.
[Key words] Leptin； Pulmonary diseases； Mechanisms
瘦素（leptin）是一类由肥胖基因编码的多肽激素，主要分布在白色脂肪组织中，此外在肺组织、心肌、骨骼肌、胃黏膜等组织也有表达。瘦素与其受体特异性结合后参与动物繁殖、造血和血管生成等生理过程[1]。随着研究深入，发现瘦素与常见肺疾病密切相关。探索瘦素的生物学特性及其在肺疾病发展过程中的作用机制，可为肺部疾病治疗提供新思路。
1 瘦素概述
1.1 瘦素的生物学特性
19世纪50年代有学者发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，其体重是正常小鼠的3倍，研究表明这株小鼠是因为基因突变引起肥胖，于是将基因命名为肥胖基因（obese gene，Ob）。1994 年 Zhang 等[2]克隆出小鼠 Ob 基因，并发现Ob基因特异性地在小鼠白色脂肪组织中表达，编码此基因的蛋白质就是瘦素。人Ob基因位于第7号染色体，包括3个外显子和2个内含子，全长20 kb，外显子2和3为编码区，长501 bp，编码带有21个氨基酸信号肽的167个氨基酸多肽[3]。瘦素是Ob基因编码的一种多靶器官，其分子质量为 16 kD，成熟的瘦素含有 146个氨基酸残基，具有很强的亲水性，以单体形式存在于血浆中。瘦素通过与受体结合发挥生物学效应。瘦素受体（Ob R）属于I类细胞因子受体家族，是单一跨膜受体，定位于含糖尿病基因鼠的 4 号染色体上，在心、脑、肝、脾、胰、肺、血管内皮细胞及血小板等处均有表达[4]。
1.2 瘦素的生物学功能
瘦素具有广泛的生物学作用。通过与下丘脑的特异受体结合，调节动物的摄食和能量代谢，促进能量消耗降低体内脂肪蓄积，影响激素分泌、生殖、免疫和创伤性血管增生等[5]。机体瘦素的表达受多种因素的影响，主要受进食调节，禁食会使瘦素水平降低，食物消耗时使其表达升高。瘦素基因缺陷可导致瘦素功能的缺失，表现为体重增加、食欲亢进、能量代谢失衡和低基础代谢率。其他激素如甲状腺激素、糖皮质激素、生长激素和胰岛素等也影响瘦素的分泌[6]。瘦素对能量的调节反馈系统具体表现为皮下体脂肪增加时血液中瘦素浓度升高，刺激下丘脑调节中枢，抑制食欲，增加消耗脂肪；反之，体脂减少时增加食欲，能量消耗减少[7]。
2 瘦素在肺疾病中的研究进展
2.1 瘦素促进肺的发育
胎儿和成人肺组织是瘦素产生和反应的靶器官，肺泡Ⅱ型上皮细胞胎肺脂成纤维细胞分泌瘦素，瘦素与肺泡Ⅱ型上皮细胞表面受体结合，使其数量和合成表面活性蛋白物质增加[8]。瘦素促进胎肺发育和肺的成熟，参与肺泡细胞的生理和病理增殖过程，并决定肺功能的最佳状态[4]。体外实验在胎儿肺中添加瘦素，可以促肺泡表面活性蛋白合成增加[9]。瘦素基因缺陷的大鼠表现为肺容量的降低和肺泡表面积的减少。在实验大鼠产前注射瘦素可使胎鼠肺组织重量明显增加，Ob小鼠与对照组比较，2周时的肺泡表面积和肺体积显著降低[10]。瘦素水平与新生羊重量呈正相关，给予新生羔羊静脉注射瘦素可显著增加新生羊肺组织的质量[11]。
2.2 瘦素对肺功能的影响
瘦素可刺激肺通气，给大鼠大脑的孤束核注射瘦素后，吸气肌的生物电活性增强，肺通气和潮气量增加，说明瘦素具有调控呼吸中枢功能[12]。低瘦素水平可导致肺功能下降，Ob/Ob小鼠表现为呼吸频率、潮气量和每分通气量增加，二氧化碳通气反应被抑制[13]。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是进行性不完全可逆的气流受限性疾病，测量瘦素水平可作为预测COPD患者急性加重期的有效指标之一，急性加重期患者肺通气量及顺应性随瘦素水平的升高而降低，气道阻力增加。COPD 患者痰液中瘦素及瘦素受体表达均升高，进一步研究发现 COPD 患者瘦素水平的上调与 T 淋巴细胞、IL-6及 TNF α 水平呈明显正相关[14]。第1秒用力呼气容积（FEV1）反映气流受限程度，有研究表明支气管黏膜下瘦素受体表达和FEV1及用力肺活量值之间呈负相关[15]。有人认为COPD 患者静息能量消耗与血浆瘦素水平呈负相关[16]。Calikoglu等[17]研究发现与正常体重的稳定期 COPD 患者相比，营养不良的急性加重期COPD患者瘦素水平明显升高，营养不良的 COPD患者瘦素分泌的昼夜节律消失。
2.3 瘦素对癌基因的影响
瘦素具有促进血管内皮细胞增生的作用，在肿瘤组织中表达时则可以使血管内皮细胞生长因子表达上调。动物和人细胞中的瘦素受体的高表达促使肿瘤细胞增殖[18]。瘦素基因启动区域功能的多态性，使非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率增加3倍[19]，瘦素水平的升高可以作为NSCLC发病过程中的预测子，持续暴露于高浓度瘦素下可以促进癌症发生[20]。早在2007年，Carpagnano等[21]研究发现，NSCLC患者分泌液及支气管肺泡灌洗液中瘦素水平明显增加，认为血清中的高瘦素水平与NSCLC发病有关。Shen 等[22]认为瘦素与外周血单个核细胞表面的 LepR结合能够刺激肺癌细胞产生免疫炎症因子如VEGF、IL-6 等，诱导炎症细胞因子抵抗凋亡，促进肺癌的免疫逃逸现象发生，最终导致NSCLC患者预后不良。Wang等[23]研究了肺腺癌细胞株瘦素的抗凋亡机制，发现瘦素可以阻断内质网应激所介导的凋亡，促进肿瘤细胞增殖；这种阻断作用是通过抑制CCA AT/增强子结合蛋白的激活，从而降低磷酸化的蛋白激酶R样内质网激酶和活化转录因子6的信号通路活性。Pathak等[24]发现，磷脂酰肌醇3激酶/Akt/mTOR信号通路在NSCLC患者中呈活化状态，瘦素激活Akt/mTOR通路的重要分子，促进癌细胞的增殖和存活。另有研究表明在瘦素基因（-2548 G/A）启动子区域上游的一个高表达的、功能多态性序列使NSCLC早期致病[25]。
2.4 瘦素增加气道炎症反应
瘦素与瘦素结合能够增强肺组织和呼吸道的炎症反应、诱导嗜酸性粒细胞聚集参与气道高反应、并能刺激呼吸道平滑肌细胞内皮生长因子释放[26，27]。体外实验证明瘦素能抑制嗜酸性粒细胞内ICAM-3 和 L-选择素的表达，上调细胞内黏附分子-1 和CD18，促进肺泡巨噬细胞合成炎症因子白三烯。体外实验中外源性给予小鼠瘦素可增强巨噬细胞的吞噬功能及促进TNF-α、IL-6 等的产生，而给予小鼠TNF-α 和 IL-1可导致剂量依赖的瘦素水平的增加[28]。瘦素还可能刺激脂肪组织释放TNF-α、IL-6，抑制与哮喘相关的辅助性 T 细胞的功能，增加Th1细胞因子表达，减少Th2细胞因子表达。
哮喘的本质是气道慢性炎症，哮喘儿童及成人血浆瘦素水平是明显升高的，且与支气管哮喘严重程度呈正相关，随着患者哮喘程度加重，血浆瘦素水平随之升高。众所周知，肥胖是哮喘的危险因素，肥胖可以加重哮喘的病情并且影响哮喘治疗效果。在校正 BMI后，超重哮喘儿童的瘦素水平是正常体重哮喘儿童的两倍，高瘦素水平可作为儿童发生哮喘的预测因子。高瘦素水平的哮喘儿童易发生运动后支气管痉挛[29]，高瘦素水平的男性患者对支气管扩张药的反应较瘦素水平正常患者明显增强[30]。
2.5 瘦素对急性肺损伤的保护作用
在急性肺损伤的发病中，细胞因子和炎症反应占有重要地位。瘦素作为一种全身性细胞因子，在急性应激中对机体发挥保护作用，能够恢复内环境紊乱。Lin等[31]发现在肺损伤过程中瘦素水平呈现规律性变化，瘦素蛋白表达与肺损伤呈负相关。在肺损伤早期瘦素表达显著被抑制，后依赖自身调节机制瘦素表达回升。随着肺组织损伤加重，瘦素表达再次下调，后期随着支气管黏膜上皮逐渐修复，瘦素水平再次逐渐上升。姚艳敏等[32]实验组大鼠给予外源性瘦素，其肺组织损伤及各项指标明显好于对照组。病理可见，经瘦素干预后的肺组织炎性反应明显减轻，因此认为外源性瘦素通过降低中性粒细胞的聚集与浸润，降低 TNF-α、IL-6 及 IL-8 的表达，从而减轻肺组织的损伤。另有研究表明外源性瘦素可通过抑制 NF-κB途径，下调一氧化氮合酶的生成，减少过量一氧化氮的生成，减轻重症胰腺炎所致的肺损伤[33]。
2.6 瘦素与肺动脉高压
免疫炎症因子参与肺动脉高压发生及发展。Huertas等[34]研究表明与正常对照组相比，特发性肺动脉高压患者瘦素水平升高3倍，并发现瘦素可能通过抑制 T细胞的功能来参与调节特发性肺动脉高压的过程。也有学者认为，低瘦素增加实验大鼠肺动脉发生率[35]。因瘦素与血管内皮上的短型瘦素受体结合释放的一氧化氮（NO），后者具有舒张血管作用，低瘦素时NO生成减少，瘦素的舒血管作用减弱，导致肺动脉高压。Tonelli等[36]发现，低瘦素水平可增加肺动脉高压患者的全因死亡率，瘦素与体重指数比率高的患者2年死亡率低。
综上，瘦素作为一种多功能激素，具有促炎作用及调节免疫反应的功能，与肺部疾病的发生发展关系密切。但瘦素在疾病过程中具体作用还不完全明确，需要进一步扩大临床实验来阐明。随着研究深入，人们对瘦素病理生理学机制的认识也会越来越深刻，可为呼吸系统疾病的诊治提供新策略。
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（收稿日期：2015-03-25）